La Pontificia Università della Santa Croce risponde al desiderio di S. Josemaría Escrivá, Fondatore dell'Opus Dei, di promuovere a Roma un centro di studi universitari che svolgesse, al servizio di tutta la Chiesa, un ampio e profondo lavoro di ricerca e di formazione nelle scienze ecclesiastiche, cooperando, secondo la sua peculiare funzione, alla missione evangelizzatrice della Chiesa in tutto il mondo.

In attesa che maturassero le condizioni necessarie all'attuazione di questo progetto, S. Josemaría lo preparò con orazione e lavoro costanti, promuovendo la formazione al più alto livello accademico dei futuri docenti dell'Università. Il suo successore, S.E.R. Mons. Alvaro del Portillo, ottenendo le necessarie approvazioni della Santa Sede, lo tradusse in pratica a partire dall'anno accademico 1984/85.

La Pontificia Università della Santa Croce, eretta formalmente dalla Congregazione per l'Educazione Cattolica, per l'autorità conferitale dal Romano Pontefice, con Decreto del 9 gennaio 1990, è stata affidata alla Prelatura della Santa Croce e Opus Dei: il suo Gran Cancelliere è il Prelato dell'Opus Dei. L'attuale Gran Cancelliere è S.E.R. Mons. Javier Echevarría.

La Pontificia Università della Santa Croce è un'istituzione universitaria di studi ecclesiastici, costituita dalle facoltà di Teologia, Diritto Canonico, Filosofia e Comunicazione Sociale Istituzionale, complete dei tre cicli del curriculum universitario. I titoli accademici che conferisce, baccellierato, licenza e dottorato, hanno piena validità canonica. L'Istituto Superiore di Scienze Religiose all'Apollinare parte integrante della stessa Università è collegato accademicamente alla Facoltà di Teologia. Esso si caratterizza per l'utilizzo del metodo del "complex learning".